?

從"存樣本"到"控質(zhì)量"：藥品研發(fā)留樣管理的核心邏輯與實(shí)踐路徑

在醫(yī)藥行業(yè)，一粒藥片從實(shí)驗(yàn)室到患者手中，要經(jīng)歷研發(fā)、生產(chǎn)、流通等數(shù)十道關(guān)卡。其中，研發(fā)階段的留樣管理看似是"存樣本"的基礎(chǔ)工作，實(shí)則是貫穿藥品全生命周期質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。它不僅為后續(xù)穩(wěn)定性研究提供數(shù)據(jù)支撐，更在質(zhì)量追溯、風(fēng)險(xiǎn)防控中扮演"數(shù)據(jù)黑匣子"的角色。然而，不少企業(yè)仍存在"重研發(fā)、輕留樣"的認(rèn)知偏差，甚至混淆留樣與穩(wěn)定性考察的概念，導(dǎo)致管理漏洞頻現(xiàn)。本文將從概念辨析到實(shí)操細(xì)節(jié)，為您拆解藥品研發(fā)留樣管理的核心要點(diǎn)。

一、概念厘清：留樣管理不是"簡(jiǎn)單存檔"，而是質(zhì)量數(shù)據(jù)的"活賬本"

要做好留樣管理，首先需明確幾組關(guān)鍵概念的邊界。

（一）留樣 vs 穩(wěn)定性考察 vs 持續(xù)穩(wěn)定性考察

留樣是指在藥品研發(fā)、生產(chǎn)過程中按規(guī)定保存的樣品，主要用于質(zhì)量追溯、投訴調(diào)查等場(chǎng)景；穩(wěn)定性考察則是通過加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)，研究藥品在特定條件下的質(zhì)量變化規(guī)律，為確定有效期、貯存條件提供數(shù)據(jù)；持續(xù)穩(wěn)定性考察更側(cè)重上市后產(chǎn)品的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的一致性。三者雖有關(guān)聯(lián)，但目的與操作邏輯截然不同——留樣是"存證"，穩(wěn)定性考察是"研究"，持續(xù)穩(wěn)定性考察是"驗(yàn)證"。

（二）研發(fā)留樣的特殊價(jià)值

相較于生產(chǎn)階段的留樣，研發(fā)留樣承載著更豐富的"原始信息"。它記錄了從處方篩選、工藝優(yōu)化到中試放大的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，例如不同批次原料藥的配伍反應(yīng)、工藝參數(shù)調(diào)整對(duì)溶出度的影響等。這些樣本不僅是研發(fā)成果的實(shí)物憑證，更是后續(xù)技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)偏差分析的重要參考。某創(chuàng)新藥企業(yè)曾因臨床階段留樣保存不當(dāng)，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)無法提供關(guān)鍵批次的雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)，導(dǎo)致注冊(cè)進(jìn)程延遲6個(gè)月，直接經(jīng)濟(jì)損失超千萬元，這正是忽視研發(fā)留樣價(jià)值的典型教訓(xùn)。

二、體系搭建：從制度到硬件，構(gòu)建全鏈條管理框架

規(guī)范的留樣管理需要"制度+組織+硬件"三位一體的支撐體系。

（一）制度依據(jù)與核心條款

企業(yè)需依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》等法規(guī)，結(jié)合自身研發(fā)特點(diǎn)制定《研發(fā)留樣管理制度》。制度應(yīng)涵蓋留樣范圍（如臨床樣品、中試樣品、工藝驗(yàn)證批次）、留樣數(shù)量（通常為全檢量的2-3倍）、保存期限（至少涵蓋藥品有效期后1年，創(chuàng)新藥可延長(zhǎng)至上市后3年）、標(biāo)識(shí)要求（需標(biāo)注批次號(hào)、研發(fā)階段、保存條件等信息）等核心內(nèi)容。例如，某生物制藥企業(yè)在制度中明確：基因治療藥物的研發(fā)留樣需額外標(biāo)注病毒滴度、載體序列等特殊信息，確?？勺匪菪浴?/p>

（二）組織架構(gòu)與職責(zé)分工

有效的管理離不開清晰的責(zé)任劃分。通常，研發(fā)部門負(fù)責(zé)樣品的采集與初始標(biāo)識(shí)，質(zhì)量保證（QA）部門負(fù)責(zé)審核留樣的合規(guī)性，留樣管理員則承擔(dān)日常存儲(chǔ)、檢查與記錄工作。值得注意的是，關(guān)鍵崗位需設(shè)置雙人復(fù)核機(jī)制——如留樣入庫時(shí)，需研發(fā)人員與留樣管理員共同確認(rèn)樣品信息；到期銷毀前，需QA與質(zhì)量控制（QC）部門聯(lián)合簽署審批單。某藥企曾因單人操作疏漏，將臨床Ⅲ期樣品誤標(biāo)為中試樣品，導(dǎo)致后續(xù)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)無法匹配，最終通過完善雙人復(fù)核機(jī)制杜絕了類似問題。

（三）硬件設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)

留樣室的環(huán)境控制直接影響樣本質(zhì)量。根據(jù)藥品特性，需設(shè)置不同功能區(qū)域：常溫留樣區(qū)（10-30℃）、陰涼留樣區(qū)（不超過20℃）、冷藏留樣區(qū)（2-8℃），特殊品種（如生物制品）還需配備冷凍柜（-20℃以下）。環(huán)境監(jiān)控系統(tǒng)需24小時(shí)運(yùn)行，溫濕度數(shù)據(jù)每30分鐘自動(dòng)記錄一次，異常情況觸發(fā)警報(bào)并留存處理記錄。例如，某中藥研發(fā)企業(yè)采用智能留樣柜，通過物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)溫濕度自動(dòng)調(diào)節(jié)，同時(shí)將數(shù)據(jù)同步至企業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)（QMS），既保證了存儲(chǔ)條件，又提升了數(shù)據(jù)可追溯性。

三、操作規(guī)范：從"入庫"到"銷毀"，每個(gè)環(huán)節(jié)都是質(zhì)量防線

留樣管理的規(guī)范性，體現(xiàn)在每一個(gè)操作細(xì)節(jié)中。

（一）留樣選取：數(shù)量、批次與代表性

研發(fā)階段的留樣需覆蓋所有關(guān)鍵批次，包括處方篩選批次、工藝優(yōu)化批次、中試放大批次及臨床各階段樣品。例如，在片劑研發(fā)中，需針對(duì)不同壓片壓力（如10kN、15kN、20kN）、不同包衣增重（如2%、3%、4%）的批次分別留樣；生物藥則需保留不同表達(dá)載體、純化工藝的樣品。留樣數(shù)量一般為全檢量的2倍，若涉及微生物檢測(cè)或特殊檢測(cè)項(xiàng)目（如基因毒性雜質(zhì)），需額外增加1倍量，確保復(fù)檢需求。

（二）標(biāo)識(shí)管理：信息完整度決定追溯效率

留樣容器的標(biāo)簽應(yīng)包含至少10項(xiàng)關(guān)鍵信息：批次號(hào)、研發(fā)階段（小試/中試/臨床）、樣品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)日期、保存條件、有效期、采集人、復(fù)核人、備注（如特殊工藝參數(shù)）。某單抗藥物研發(fā)中，因標(biāo)簽未標(biāo)注"凍融次數(shù)"，在后續(xù)穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)效價(jià)下降，卻無法確定是否因反復(fù)凍融導(dǎo)致，最終通過補(bǔ)充標(biāo)注"凍融次數(shù)≤2次"解決了這一問題。

（三）存儲(chǔ)管理：動(dòng)態(tài)監(jiān)控與定期核查

留樣入庫后，需建立電子臺(tái)賬與紙質(zhì)臺(tái)賬雙軌記錄，電子臺(tái)賬應(yīng)與QMS系統(tǒng)對(duì)接，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)查詢。每月需對(duì)留樣室進(jìn)行全面檢查，內(nèi)容包括：容器密封性（防止潮解、氧化）、標(biāo)簽完整性（防止脫落、模糊）、存儲(chǔ)環(huán)境（溫濕度是否超標(biāo)）、臺(tái)賬與實(shí)物一致性（防止錯(cuò)放、漏放）。某化藥企業(yè)曾通過月度檢查發(fā)現(xiàn)，一批中試樣品因冰箱故障導(dǎo)致溫度升至10℃（規(guī)定為2-8℃），立即啟動(dòng)應(yīng)急措施轉(zhuǎn)移樣品，并追溯影響范圍，避免了潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

（四）到期處理：評(píng)價(jià)先行，規(guī)范銷毀

留樣保存期滿后，需由QC部門對(duì)樣品進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，重點(diǎn)關(guān)注：外觀是否變化（如變色、結(jié)塊）、關(guān)鍵指標(biāo)（如含量、有關(guān)物質(zhì)）是否偏離初始值、穩(wěn)定性趨勢(shì)是否與預(yù)期一致。若發(fā)現(xiàn)異常，需啟動(dòng)偏差調(diào)查并延長(zhǎng)保存期限；若確認(rèn)無質(zhì)量問題，方可進(jìn)入銷毀流程。銷毀需選擇符合環(huán)保要求的方式（如化學(xué)降解、焚燒），并記錄銷毀時(shí)間、數(shù)量、方式及執(zhí)行人，相關(guān)記錄保存至少10年。

四、常見問題與改進(jìn)策略：從"被動(dòng)應(yīng)對(duì)"到"主動(dòng)防控"

盡管企業(yè)逐步重視留樣管理，但實(shí)踐中仍存在三大典型問題。

（一）概念混淆導(dǎo)致管理錯(cuò)位

部分企業(yè)將研發(fā)留樣與穩(wěn)定性考察樣品混存，甚至用留樣替代穩(wěn)定性考察樣本，導(dǎo)致數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性下降。改進(jìn)策略：建立獨(dú)立的留樣庫與穩(wěn)定性試驗(yàn)庫，明確標(biāo)識(shí)兩類樣品的用途；定期組織培訓(xùn)，邀請(qǐng)監(jiān)管專家或行業(yè)資深質(zhì)量人員解讀法規(guī)差異。

（二）信息化水平不足制約效率

傳統(tǒng)的紙質(zhì)臺(tái)賬易丟失、難查詢，且無法實(shí)現(xiàn)跨部門數(shù)據(jù)共享。改進(jìn)策略：引入留樣管理信息系統(tǒng)（LMIS），通過條形碼或RFID技術(shù)實(shí)現(xiàn)樣品的"一物一碼"，支持掃碼入庫、自動(dòng)提醒到期時(shí)間、生成質(zhì)量回顧報(bào)告等功能，某創(chuàng)新藥企應(yīng)用該系統(tǒng)后，留樣查詢效率提升70%，數(shù)據(jù)錯(cuò)誤率降低至0.1%以下。

（三）人員意識(shí)薄弱引發(fā)操作疏漏

部分研發(fā)人員認(rèn)為留樣是"后勤工作"，隨意標(biāo)注、延遲入庫現(xiàn)象頻發(fā)。改進(jìn)策略：將留樣管理納入研發(fā)人員的績(jī)效考核，設(shè)置"留樣合規(guī)率"等量化指標(biāo)；在研發(fā)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)上，由QA部門講解留樣要求，將其作為項(xiàng)目里程碑的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

五、監(jiān)管趨勢(shì)與企業(yè)應(yīng)對(duì)：以規(guī)范管理擁抱高質(zhì)量發(fā)展

隨著藥品監(jiān)管趨嚴(yán)，留樣管理已成為現(xiàn)場(chǎng)檢查的必查項(xiàng)。監(jiān)管部門重點(diǎn)關(guān)注：留樣數(shù)量是否滿足復(fù)檢需求、存儲(chǔ)條件是否符合規(guī)定、臺(tái)賬記錄是否完整可追溯、到期處理是否規(guī)范。2024年某省藥監(jiān)局的飛行檢查中，3家藥企因留樣標(biāo)簽信息不全被要求整改，1家因留樣室溫濕度超標(biāo)被約談。

面對(duì)監(jiān)管要求，企業(yè)需建立"預(yù)防為主"的管理理念：一方面，定期開展內(nèi)部審計(jì)，模擬監(jiān)管檢查流程，提前發(fā)現(xiàn)潛在問題；另一方面，將留樣管理與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）結(jié)合，通過FMEA（失效模式與影響分析）識(shí)別關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（如冷鏈樣品的運(yùn)輸延誤），并制定針對(duì)性控制措施。

結(jié)語：藥品研發(fā)留樣管理，是藥企質(zhì)量文化的微觀映射。它不僅關(guān)乎單個(gè)樣品的保存，更體現(xiàn)了企業(yè)對(duì)質(zhì)量的敬畏、對(duì)患者的責(zé)任。從完善制度到升級(jí)硬件，從規(guī)范操作到提升意識(shí)，每一步改進(jìn)都是向"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）"理念的靠近。在醫(yī)藥創(chuàng)新加速的2025年，唯有將留樣管理做細(xì)、做精，才能為藥品安全筑起更堅(jiān)實(shí)的防線，為企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展奠定更穩(wěn)固的基礎(chǔ)。

轉(zhuǎn)載：http://runho.cn/zixun_detail/372604.html